Mol Ther 综述︱于涛团队评述非编码RNA的靶向递送在动脉粥样硬化治疗方面的最新进展

撰文︱李肖欣

责编︱王思珍，方以一

编辑︱方以一

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是世界上最重要的死亡和发病原因之一。美国心脏协会报告称，全球约有1900万人死于心血管疾病[1]。动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一种影响大中动脉的慢性全身性炎症性疾病，被认为是导致心血管疾病的主要原因。动脉粥样硬化的特征是氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density Lipoprotein，ox-LDL）积聚，炎性细胞因子在血管壁上增多，内皮细胞和血管平滑肌细胞功能障碍，以及单核/巨噬细胞启动泡沫细胞的形成等[2-4]。目前，动脉粥样硬化的治疗主要集中在预防斑块的生长和不稳定性，降低斑块破裂的风险。他汀类药物和新的降脂药物可以降低低密度脂蛋白水平，在预防非致命性心血管事件方面具有显著优势，但也增加了相关的风险。抗血小板黏附药物，如阿司匹林，可以有效预防血管阻塞的发生，但对胃肠道也有副作用。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9，PCSK9）抑制剂可以通过阻断PCSK9介导的低密度脂蛋白受体的降解，减少循环中的低密度脂蛋白胆固醇，有效控制低密度脂蛋白胆固醇，降低心血管疾病的风险。但PCSK9抑制剂的高昂成本可能会阻碍患者对治疗的长期依从性[5]。随着对血管疾病的深入研究，在基因层面的治疗能够更直接地针对动脉粥样硬化的机制进行干预。纳米医学是一个新兴领域，利用纳米技术可以进行靶向药物的递送和成像。最近研究证实，纳米载体显示了良好的治疗结果，并为核酸药物的靶向递送，特别是对动脉粥样硬化的治疗引入了新的可能性。因此，了解现有核酸药物在靶向递送方面的挑战以及各种纳米治疗方法，为治疗动脉粥样硬化以及开发新型递送材料奠定基础。

近日，青岛大学医学部转化医学研究院于涛教授课题组在国际分子治疗顶级学术期刊Molecular Therapy上发表了题为“Recent advances in targeted delivery of non-coding RNA-based therapeutics for atherosclerosis”的综述报道。作者首先总结了非编码核酸对于治疗动脉粥样硬化的优越性，进而讨论了当前非编码核酸靶向递送的挑战，随后评述了不同材料作为靶向递送的载体在动脉粥样硬化中的应用，最后指出了未来的研究方向。

一、非编码核酸治疗的优越性

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNA）广泛参与新陈代谢和免疫等关键生理过程，已被用于预防和治疗各种疾病。NcRNAs也参与了动脉粥样硬化的起始和发展（图1）。根据ncRNA的长度，通常可将其分为长链和短链。短链非编码RNA（一般小于40碱基对）主要包括microRNAs（miRNAs）、小干扰RNAs（siRNAs）、Piwi结合RNAs（piRNAs）和tRNA衍生的小RNAs（tsRNAs）等。长度超过200bp的ncRNAs是长链非编码RNAs。随着对非编码核酸的进一步研究，发现了另一类特殊的环状RNA（circRNAs)。大量研究证实，ncRNAs与恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、肾病等疾病的发生和发展密切相关。调控机制方面，ncRNAs可以直接与DNA或转录因子结合，在转录水平上调节基因的表达，并在转录后水平上靶向mRNA、miRNA或蛋白质发挥作用，调节它们的活性或稳定性。此外，ncRNAs还可以通过与染色质复合体相互作用，抑制或激活基因表达调控，从而产生表观遗传效应。然而，ncRNAs在临床转化应用上具有多个不利于疾病治疗的特性，如递送效率低、靶向特异性差和脱靶副作用等。

图1 基于纳米颗粒递送的基因药物在动脉粥样硬化治疗中的研究

（图源：Xiaoxin Li, et al., Mol Ther, 2022）

二、非编码核酸靶向递送的挑战

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

基因治疗的安全性是重中之重。尽管小核酸药物提供了广泛的治疗前景，但这些RNA调节因子中的都有自己的一系列问题，如特异性、靶向递送的准确性和免疫原性等，必须克服这些问题才能开发出合适的RNA治疗方案。基于RNA治疗的临床转化遇到的可能问题如表1所示。目前，靶向递送基因药物是解决这些问题的有效方法。

表1 非编码RNA靶向递送的挑战

（表源：Xiaoxin Li, et al., Mol Ther, 2022）

三、基于非编码核酸的靶向递送系统

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

纳米材料用于将未修饰或化学修饰的ncRNA递送至组织和细胞。递送载体的设计旨在增强目标组织的吸收，同时保护ncRNA有效载荷，抑制非特异性分布，提高治疗分子的治疗效果和安全性。最常用的核酸药物递送载体，包括聚合物、脂质体、棒状纳米晶体、胶束、树状大分子和外泌体等（图2）。

图2 基于miRNA的动脉粥样硬化核酸药物递送体系示意图

（图源：Xiaoxin Li, et al., Mol Ther, 2022）

三、总结与展望

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

综上所述，该研究系统全面地回顾了非编码核酸的靶向递送在动脉粥样硬化治疗方面的既往研究。旨在对递送材料应用的优缺点及各类非编码核酸的靶向治疗效果进行深入探讨。FDA和欧洲药物管理局已经批准了11种基于RNA的疗法，旨在对肌肉、肿瘤、肝脏和中枢神经系统进行基因修饰。抗miRNA和miRNA模拟物正在进行临床试验，大量RNA疗法处于II期或III期，但包括除miRNA以外的ncRNA的疗法尚未进入临床。随着对ncRNA的理解不断加深，新兴分子如tsRNA、piRNA和其他非编码RNA正在积极探索，并可以作为骨肉瘤、胰腺癌和主动脉夹层等疾病密切相关的潜在诊断生物标志物。靶向ncRNA可能在基因治疗中为精确医学提供新的选择。然而，基于ncRNA的成功治疗在临床应用中仍然存在诸多挑战，如安全问题和靶向递送系统，以及ncRNA本身引起的先天免疫激活等，都需要深入研究和亟待解决。

原文链接：DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.07.018. PMID:35918894

青岛大学医学部转化医学研究院李肖欣为第一作者，亓洪昭助理教授为共同第一作者，于涛教授为通讯作者。

通讯作者：于涛教授（左）；第一作者：硕士生李肖欣（中）；共同第一作者：亓洪昭助理

教授（右）

（照片提供自：于涛实验室）

通讯作者简介：

于涛，青岛大学医学部转化医学研究院教授，再生医学中心主任，青岛大学附属医院科研主任。主要从事心血管疾病和慢性炎症的发病和调控机制以及转化产品研发等方面的工作。以通讯作者近年在Signal Transduction and Targeted Therapy、Molecular Therapy、Redox Biology、BMC medicine、ACS Appl Mater Interfaces、Angiogenesis、Cell Death& Disease等期刊发表SCI论文50余篇（影响因子10分以上10篇），它引3400余次，H-index为34，高被引论文5篇，授权国家发明专利5项。目前主持包括国家自然科学基金和省市重点项目等多项基金。获得国家海外优秀自费留学生奖、青岛市青年科技奖等多项奖励。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Tsao, C.W., et al., Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation, 2022. 145(8): p. e153-e639.

[2] Li, X., et al., Targeting non-coding RNAs in unstable atherosclerotic plaques: Mechanism, regulation, possibilities, and limitations. Int J Biol Sci, 2021. 17(13): p. 3413-3427.

[3] Allahverdian, S., et al., Contribution of intimal smooth muscle cells to cholesterol accumulation and macrophage-like cells in human atherosclerosis. Circulation, 2014. 129(15): p. 1551-9.

[4] Allahverdian, S., et al., Smooth muscle cell fate and plasticity in atherosclerosis. Cardiovasc Res, 2018. 114(4): p. 540-550.

[5] Hlatky, M.A. and D.S. Kazi, PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy. J Am Coll Cardiol, 2017. 70(21): p. 2677-2687.

本文完